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La paralisi sopranucleare progressiva (PSP) è una grave disordine neurodegenerativo caratterizzato da parkinsonismo associato a sintomi e segni aggiuntivi che configurano diversi sottotipi, ovvero la sindrome di Richardson (PSP-RS), il PSP - parkinsonismo (PSP-P) e altre varianti (vPSP). La Movement Disorder Society (MDS) ha recentemente formulato nuovi criteri clinici per la diagnosi della PSP, fornendo una guida per il riconoscimento di ciascuna delle sue possibili varianti. Contestualmente, sono emerse diverse evidenze sperimentali che suggeriscono che il processo diagnostico potrebbe essere facilitato combinando le informazioni cliniche raccolte con le informazioni ottenute dall’analisi delle immagini cerebrali in risonanza magnetica nucleare (RMN) dei pazienti. Tra queste si annoverano i diametri mesencefalici, il rapporto tra l'area del ponte e del mesencefalo (P/M) ed altri indici, tra cui l’MRPI che ha il vantaggio di essere un indice misurabile in maniera automatizzata (http://mrpi.unicz.it). Nel presente lavoro, condotto dalla Dott.ssa Picillo è stato approfondito il ruolo diagnostico dei suddetti indici ottenuti dall’analisi delle immagini in RMN, in pazienti con PSP. È stato osservato specificatamente indagato se queste alterazioni fossero in grado di differenziare i vari sottotipi di PSP (ovvero PSP-RS, PSP-P e vPSP). È stato inoltre indagato il ruolo delle suddette modificazioni come eventuale supporto alla diagnosi tra PSP, malattia di Parkinson e controlli sani. Sono stati inclusi nello studio settantotto pazienti con PSP (38 PSP-RS, 21 PSP-P e 19 vPSP), 35 pazienti con Malattia di Parkinson e 38 soggetti sani di controllo. Lo studio dimostra che la valutazione del tronco encefalico in RMN nei pazienti non ha un profilo di sensibilità e specificità adeguate nel differenziare i vari sottotipi di PSP, definiti secondo i criteri clinici correnti. È stato comunque osservato che alcuni indici (MRPI e P/M) potrebbero avere un ruolo nel supportare la diagnosi clinica della PSP-RS (sebbene non della PSP-P) rispetto alla malattia di Parkinson. Lo studio ha il limite di essere stato condotto su pazienti su cui ovviamente non è stato possibile raggiungere una diagnosi certa, per cui oggi è necessario l’esame neuropatologico. Lo studio ha tuttavia il pregio di aver valutato lo studio di neuroimmagine in combinazione con una accurata categorizzazione dei pazienti, secondo i più recenti criteri diagnostici. Saranno comunque necessari indagini future per chiarire il ruolo di eventuali biomarcatori di neuroimaging nella categorizzazione fenotipica clinica dei pazienti con PSP, nella diagnosi differenziale tra i vari sottotipi di malattia e la eventuale differenziazione tra questi e la Malattia di Parkinson.

A cura di: M. Bologna (Roma)

La distonia mioclonica è una condizione clinica caratterizzata dall’ insorgenza, in età infantile, di movimenti involontari mioclonici associati a distonia, con prevalente coinvolgimento della parte superiore del corpo (collo, tronco, arti superiori). Il mioclono può insorgere a riposo, ma è tipicamente accentuato dal movimento e dallo stress emotivo. La distonia, presente in oltre la metà dei pazienti, si manifesta a livello cervicale o dell’arto superiore come crampo dello scrivano. In associazione ai sintomi motori, i pazienti con distonia mioclonica posso presentare sintomi psichiatrici, come la dipendenza da alcol, fobie, disturbo ossessivo-compulsivo, ansia a depressione. La Zonisamide è risultata efficace nella cura della distonia mioclonica; la stimolazione cerebrale profonda rappresenta un'opzione terapeutica per i casi refrattari alla terapia farmacologica. Sul piano eziopatogenetico, la distonia mioclonica dipende, almeno in un sottogruppo di pazienti, da mutazioni del gene epsilon-sarcoglicano, situato sul cromosoma 7q21 e codificante una glicoproteina transmembrana le cui funzioni non sono ad oggi del tutto note. Tecniche di sequenziamento del DNA hanno tuttavia permesso il riconoscimento, in alcune famiglie con fenotipo clinico simile alla distonia mioclonica di mutazioni in altri geni, per cui è stato introdotto il termine “sindrome mioclono-distonia” per indicare questo ampio spettro di patologie. Nel presente articolo, curato dalla Dott.ssa Elisa Menozzi in collaborazione con il gruppo di ricerca coordinato dal Prof. Kailash P. Bhatia dell’University College di Londra, è stata effettuata una estensiva revisione della letteratura riguardante la distonia mioclonica associata a mutazioni del gene epsilon-sarcoglicano. Una particolare attenzione è stata rivolta ai risultati provenienti dagli studi neurofisiologici, che nel complesso indicano un’origine sottocorticale del mioclono e suggeriscono un coinvolgimento fisiopatologico di diversi sistemi, come il cervelletto, i gangli della base e il tronco encefalo. Gli studi genetici hanno descritto più di 100 diverse varianti patogenetiche del gene epsilon-sarcoglicano, le cui mutazioni vengono ereditate con un pattern autosomico dominante a penetranza incompleta. Gli autori hanno quindi esaminato le condizioni facenti parte dello spettro delle sindromi mioclono-distonia, evidenziandone i corrispettivi background genetici e i possibili meccanismi fisiopatologici coinvolti. È stato inoltre proposto un algoritmo basato sul fenotipo clinico per guidare il neurologo nella diagnosi e nell’interpretazione dei risultati genetici. Infine, sono state discusse criticamente la funzione normale e patologica del gene epsilon-sarcoglicano e del suo prodotto, suggerendo un ruolo chiave di tale proteina nello sviluppo del sistema nervoso centrale, ed in particolare, di un network cerebello-talamo-pallido-corticale. La perdita dell’epsilon-sarcoglicano potrebbe inoltre indurre un danno di membrana dovuto alla disfunzione del complesso glicoproteico associato alla distrofina, con secondario accumulo di calcio intracellulare e disregolazione del segnale dopaminergico striatale. Studi futuri potranno chiarire le questioni non ancora risolte, come ad esempio quale struttura all’interno del network sia primariamente coinvolta nella genesi della distonia mioclonica ed il ruolo dell’epsilon-sarcoglicano nell’insorgenza di disturbi non motori connessi a questa condizione patologica.

A cura di: M. Bologna (Roma), G. Paparella (Roma)

I deficit cognitivi nella malattia di Parkinson sono molto comuni ed altrettanto eterogenei, in termini sia di gravità che di progressione nel tempo, e rappresentano un problema invalidante per i pazienti. Tuttavia, i meccanismi fisiopatologici alla base di un alterato profilo cognitivo nella malattia di Parkinson non sono ad oggi del tutto chiari. Un crescente numero di studi di risonanza magnetica funzionale evidenzia numerose alterazioni di connettività cerebrale, sia a riposo che durante l'esecuzione di compiti cognitivi specifici. Le suddette alterazioni sono potenzialmente implicate nella fisiopatologia delle alterazioni cognitive nella malattia di Parkinson. Nonostante una buona risoluzione spaziale, le comuni tecniche di risonanza magnetica funzionale hanno tuttavia una risoluzione temporale limitata e ciò rende queste tecniche non del tutto adeguate ad indagare i processi cognitivi nella loro dinamicità. La connettività funzionale dinamica è una tecnica di neuroimmagine dotata di buona risoluzione spaziale e temporale e rappresenta pertanto un metodo innovativo per indagare con maggiore accuratezza i fenomeni cognitivi. In questo studio, condotto dalla Dott.ssa Fiorenzato sono stati complessivamente valutati 118 pazienti affetti da malattia di Parkinson e 36 soggetti sani di controllo. I partecipanti sono stati sottoposti ad una approfondita valutazione neuropsicologica, disegnata appositamente per individuare i deficit cognitivi caratteristici della malattia di Parkinson, e suddivisi in tre sottogruppi: (i) pazienti con profilo cognitivo normale, (ii) pazienti con lieve deterioramento cognitivo, e (iii) pazienti con demenza. La connettività funzionale dinamica è stata indagata con metodiche standard. L'analisi dell'intero gruppo ha messo in evidenza due distinti 'stati' di connettività funzionale nei network esaminati: il più frequente, definito stato segregato, caratterizzato dalla predominanza di connessioni interne ad un determinato network funzionale (stato I), ed uno meno frequente, definito integrato, in cui prevalgono le connessioni tra network funzionali distinti (stato II). Gli autori hanno osservato che nella malattia di Parkinson, la connettività funzionale dinamica è globalmente alterata rispetto ai controlli sani. In particolare, è stata osservata una associazione tra l'aumento del tempo di permanenza nello stato segregato e la contestuale riduzione del numero di transizioni ad uno stato integrato e la presenza di demenza. Lo studio dimostra pertanto che le alterazioni della connettività cerebrale nella malattia di Parkinson, in termini soprattutto di disconnessione tra network funzionali distinti, potrebbero essere indici della ridotta “flessibilità cognitiva” alla base dei disturbi cognitivi che si osservano in questa condizione patologica. Saranno necessari ulteriori studi per chiarire il rapporto tra le alterazioni della connettività funzionale dinamica e i deficit cognitivi nella malattia di Parkinson e per stabilire un eventuale ruolo di queste metodiche nel monitorare i cambiamenti cognitivi nel corso dell’evoluzione della malattia.

A cura di: M. Bologna (Roma), E. Cioffi (Roma)

Gli attuali metodi di valutazione clinica della malattia di Parkinson si basano sull’impiego della scala Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) e sono tuttavia caratterizzati da importanti limitazioni. Utilizzando scale cliniche standardizzate si ottengono punteggi semiquantitativi e soggettivi, spesso non in grado di rilevare cambiamenti motori di minima entità. Inoltre, le valutazioni cliniche richiedono necessariamente la presenza del paziente in clinica, il che può rappresentare un onere aggiuntivo per il paziente, e devono essere eseguite da uno specialista qualificato. I recenti progressi tecnologici offrono una nuova prospettiva nell’ottica della possibilità di valutare a distanza i pazienti con malattia di Parkinson con conseguenti ricadute positive in termini di contenimento di costi e ottimizzazione dei tempi. Nello studio condotto dal Dott. Michele Matarazzo è stato effettuato un monitoraggio oggettivo delle caratteristiche motorie e della risposta ai farmaci dei pazienti, in ambiente domestico. A tal proposito, è stata effettuata un’analisi delle abitudini di utilizzo dei dispositivi elettronici da parte dei pazienti. Sono stati complessivamente arruolati 31 partecipanti con recente diagnosi di malattia di Parkinson che dovevano iniziare un trattamento dopaminergico e 30 soggetti sani di controlli. Sono state monitorate a distanza le modalità con cui i pazienti digitavano su dispositivi elettronici per un periodo di follow-up di 6 mesi (24 settimane) prima e durante titolazione dei farmaci dopaminergici. I dati raccolti, sono stati elaborati mediante un algoritmo basato su reti neurali ricorsive per rilevare le risposte individuali dei partecipanti ai farmaci. Inoltre, gli autori hanno testato l'accuratezza dell'algoritmo per prevedere la risposta ai farmaci somministrati. I punteggi ottenuti mediante algoritmo si sono rivelati in linea con le caratteristiche dei pazienti rilevate clinicamente. L’analisi dei dati raccolti a distanza si è inoltre dimostrata inoltre utile nel rilevare e prevedere con precisione la risposta ai farmaci. In conclusione, il presente studio basato su un innovativo approccio metodologico ha fornito nuove evidenze che dimostrano la fattibilità dell’impiego della tecnologia nella valutazione dei pazienti affetti da malattia di Parkinson. I risultati dello studio rappresentano quindi un ulteriore passo in avanti verso un futuro impiego della tecnologia nella pratica clinica quotidiana per implementare gli attuali metodi di valutazione clinica dei pazienti.

A cura di: M. Bologna (Roma), A. Cannavacciuolo (Roma)

Una corretta diagnosi differenziale tra malattia di Parkinson e Tremore Essenziale può essere spesso difficile, anche per lo specialista neurologo esperto, tenendo in considerazione che in alcuni casi di Tremore Essenziale si può persino osservare una evoluzione nella Malattia di Parkinson. In questo contesto, l’elaborazione di nuove classificazioni e criteri diagnostici rappresenta certamente un valido sostegno nella pratica clinica, sebbene può essere necessario ricorrere ad ulteriori strumenti diagnostici. Da alcuni anni è stata sviluppata una metodica che, al pari della scintigrafia cerebrale DATSCAN, permette di identificare un marker di deplezione dopaminergica, caratteristico della Malattia di Parkinson. Si tratta della Ultrasonografia Transcranica, una metodica non invasiva con la quale è possibile quantificare in modo accurato l'area di iperecogenicità rappresentativa della sostanza nera, ed eventuali sue modificazioni patologiche. Il lavoro della Dott.ssa Cardaioli, in collaborazione con il gruppo di ricerca coordinato dal Dott. Tambasco, rappresenta un ulteriore contributo nel delineare le potenzialità diagnostiche della Ultrasonografia Transcranica, nella Malattia di Parkinson e nel Tremore Essenziale. Si tratta di uno studio longitudinale su 188 partecipanti, di cui 79 con Malattia di Parkinson, 59 con Tremore Essenziale e 50 controlli sani. Nel gruppo dei pazienti con Tremore Essenziale gli autori hanno monitorato per 3 anni consecutivi (a intervalli di 4 mesi), l’eventuale comparsa di sintomi parkinsoniani. È stato quindi possibile identificare 3 sottogruppi di Tremore Essenziale: pazienti con almeno un sintomo (ET+), pazienti con criteri sufficienti per porre diagnosi di Malattia di Parkinson (ET-PD) e pazienti senza sintomi di Malattia di Parkinson (ET-). Sono stati inoltre eseguiti esami ecografici della sostanza nera, determinando i valori medi e i valori di massima ecogenicità per ogni paziente. Nel gruppo dei PD, ET+ ed ET-PD sono stati rilevati valori di ecogenicità più elevati rispetto a quelli riscontrati nei gruppi ET- e nei controlli. Nessuna differenza significativa è invece emersa tra PD, ET+ ed ET-PD. Inoltre, non sono state rilevate differenze statisticamente significativa tra le dimensioni e/o ecogenicità della sostanza e la durata e la gravità della Malattia di Parkinson. Gli autori hanno correttamente sottolineato nello studio di non aver eseguito il DATSCAN in tutti i pazienti, alla valutazione basale o al follow-up, e pertanto l’impossibilità di definire con certezza quanti dei pazienti reclutati presentassero una deplezione dopaminergica già alla prima valutazione. Inoltre, un periodo di osservazione limitato a 3 anni potrebbe non necessariamente essere stato sufficiente a mettere in evidenza la comparsa di segni parkinsoniani, in pazienti con precedente diagnosi di Tremore Essenziale. Tuttavia, lo studio mette chiaramente in evidenza la capacità della Ultrasonografia Transcranica di identificare un marker diagnostico tipico della Malattia di Parkinson in pazienti con Tremore Essenziale. Lo studio evidenzia inoltre la possibilità di categorizzare i pazienti con Tremore Essenziale in rapporto al dato di ecogenicità della sostanza nera. In conclusione, la possibilità di poter eventualmente individuare e monitorare la comparsa di un marker non invasivo, come la iperecogenicità della sostanza nera, potrebbe rappresentare in un prossimo futuro parte integrante della valutazione clinica del paziente, soprattutto nei quadri clinici dubbi.

A cura di: M. Bologna (Roma), D. Colella (Roma)

La distonia cervicale è spesso caratterizzata da tremore del capo. Recenti evidenze suggeriscono che il cervelletto è un’area critica nell'ambito della fisiopatologia della distonia, in generale, e che il tremore del capo, in particolare, può essere una manifestazione di disfunzione cerebellare acuta o cronica. Non è tuttavia ancora del tutto chiaro, tuttavia, se il particolare fenotipo di distonia cervicale con tremore del capo si associ o meno ad una maggiore presenza di segni atassici. Nel presente lavoro condotto dal Dott. Aristide Merola, in collaborazione con un gruppo di ricerca internazionale, sono state valutate le caratteristiche demografiche dei pazienti con distonia cervicale, con o senza tremore del capo, ed è stato specificatamente indagato se questi dei gruppi differissero per la presenza di atassia. È stata condotta un’analisi retrospettiva di dati clinico-demografici, di un’ampia coorte di oltre 1600 pazienti, raccolti nell’ambito della banca dati della Dystonia Coalition. Sono stati quindi valutate le registrazioni video di due sottogruppi di pazienti affetti da distonia cervicale, con o senza tremore del capo, condotte secondo un protocollo standardizzato. L’eventuale presenza di atassia è stata quantificata mediante scale di valutazione standard (Scale for the assessment and rating of ataxia - SARA ed International Cooperative Ataxia Rating Scale – ICARS). La distonia è stata quantificata utilizzando la Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) e la Global Dystonia Rating Scale (GDRS). Considerando l’intero campione di pazienti oggetto dello studio, il tremore del capo è stato rilevato in una percentuale minoritaria di casi (18% circa) e nella metà di questi casi rappresentava il sintomo predominante all’esordio della malattia. È stato inoltre osservato che i pazienti affetti da tremore distonico del capo, erano prevalentemente di sesso femminile, avevano globalmente un’età maggiore ed avevano una durata della malattia globalmente più lunga rispetto ai pazienti senza tremore del capo. I pazienti con tremore distonico del capo avevano inoltre punteggi di atassia peggiori, seppur una distonia più lieve. In conclusione, i risultati dello studio suggeriscono che la presenza di tremore distonico del capo, all’esordio di malattia, possa rappresentare un sottotipo clinicamente distinto di distonia cervicale che colpisce prevalentemente le donne in età avanzata e che è gravato dalla maggior presenza di segni atassici. Nonostante le comuni limitazioni inerenti agli studi osservazionali trasversali, in particolare eventuali bias di selezione dei centri di riferimento in cui è stato effettuato il reclutamento dei pazienti, ed alcune altre limitazioni specifiche correttamente elencate dagli autori, lo studio offre importanti spunti da approfondire in futuro. Saranno pertanto necessari ulteriori studi longitudinali e l’eventuale impiego di metodiche di neuroimmagine, o test genetici, per chiarire se il tremore distonico del capo rappresenti effettivamente un sottotipo di distonia ed una forma di degenerazione cerebellare primaria.

A cura di: M. Bologna (Roma)